中国药品进入欧洲市场可能性的分析及建议
作者：鞠利雅
单位：鞠利雅(德彪药物公司中国部，北京 100083)
关键词：
中国中药杂志000104 中国的医药研究有着悠久的历史，现代医药工业亦具有相当的实力，但由于多种原因，中国药品在国际市场中的席位甚微。近10多年来，从政府到地方在此方面作出了极大的努力，向美国FDA报批上也作了认真的尝试。
中国的新药如何进入欧洲市场，这不仅仅是一个资金投入的问题，涉及的内容有政策、法规、选题以及方法学的多个方面。笔者通过数年来参与中国新药开发进入国际市场的课题的评议、“专家会诊”和法规研究等工作，略有一些体会，在此谈一点个人想法，与各位同仁共议。
1 进入欧洲市场可能性最大的药品种类
, http://www.100md.com 1.1 一类新药
欧洲药品法规中的“新化学药物”(NCE)与中国药品法规中的“一类新药”是同义词，相关的各项要求十分周密详细，对报批材料的书写顺序以及格式都有详尽的说明。言下之意，这类新药不论在药理机制、毒理评价、临床实施等各个方面的要求都十分严格，同时在新药的专利保护上的要求亦很苛刻。因为一类新药走出国门的过程与国际上新药开发的程序完全相同，也就是说在研究的深度和经费投入上都要接轨。
因此，一类新药的课题在继续深入研究开发的过程中，依照国际公认的要求不断完善，是中国医药界应不懈努力的方向，但真正拿到“入境签证”的时间可能还不是一二年内能达到的。
1.2 食品增补剂
这是欧洲药品法规与美国FDA最大的区别之一。美国的FDA统管食品和药品，植物来源的产品可列入食品的总项内，有不少中药以此作为进入美国市场的突破口。欧洲的情形则大不相同，药品和化妆品归口于卫生部门的药品管理局审批，而食品增补剂则归口于农业部门的食品安全监管局审理。
, 百拇医药
在欧盟1997年10月14日的法规中，食品增补剂的定义是“以添加成分加入食品以补充日常营养缺乏的产品”，因此在报批材料中需要重点说明的是对食品进行添加的意义。由于多数食品增补是以维生素为主，有关法规在分析数据上对维生素的增补量有具体标准，因此要提供有关增补物的维生素含量的详尽数据。同时对重金属、农药残余量及微生物作出限量检查，并且绝对不能标明治疗功效。这一点从某种意义上说，就基本堵住了中药取道欧洲“食品增补剂”的可能。
有些与中国有业务的法国公司曾尝试把灵芝、黄芪等作为食品增补剂向法国政府报批，均被拒绝。经向参与药品法规的律师咨询，目前作为食品增补剂得到进口许可的仅有豆奶。
1999年3月欧盟驳回了德国从他国进口富含维生素的产品作为食品增补进口的申请，因为某些成分超过了食品标准的范围，因此欧盟机构指令厂家把该产品作为药品申请进口。
中国已有不少中成药通过其它渠道进入法国，但大都是在华人开的菜市场销售，政府部门是否干涉则无法得知。
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1.3 植物药
欧洲药品法规中对植物药的定义与中药比较接近，药用制剂可以是由植物直接制备的粉剂，也可以是经过加工的提取物酊剂、油脂、精油和浓缩汁等。欧洲有着较长久的植物药应用历史，并有一套自成体系的传统制备方法。近年来随着回归自然的呼声日盛，植物药的需求量逐渐增多。欧盟国家的植物药销售额占国际市场的四成，中医药如针灸在百姓中也有一定的影响。中国的人参已被纳入法国认可的药用植物名单。法国药厂把从中国购入的人参粉碎加工后，在药店内出售，并占领相当一部分市场。
如果能把中药的制剂和研究方法依照欧洲现有法规进行调整，有望是率先进入欧洲市场的突破口。
2 中药进入欧洲所需注意的关键步骤
2.1 欧洲送审国的选择
座落于英国伦敦的欧盟药政局(EMEA)自1995年2月26日正式成立以来，化学新药和生物制品的法规已在实施中逐渐成熟，但对植物药的法规尚在孕育之中。1999年2月10日植物药注册法规的草案出笼，其内容还仅局限于送审材料的书写格式。5月和10月又分别召开过2次专题讨论会，对草案作追加修改和补充，进一步完善了植物药的法规。在现有的草案中，仅提及了50种植物作为可能被接受的对象，但对相关适应症的允许范围尚未确定。因此，目前向欧盟药政局一次送审的途径尚未成熟。
, 百拇医药
西欧主要国家如法国、德国等已有各自的较为成熟的有关植物药法规，从而选择其中之一国家作为送审对象，得到一国通过后，等待日后进行盟国认可程序，应是目前可以选择的最佳方案。因笔者对法国法规的研究较多，下面的内容将主要以法国法规作为分析对象。
2.2 药用植物的选择
法国和德国在植物药的法规中明文列出被认可的药用植物(法国196种，德国128种)。已被认可的植物大多是药用历史较久，有较多的安全性评价数据。凡是用这些植物制备的药物则可进入简易注册程序，要求也比较宽，例如毒理学要求的内容较少，不需作三致试验，而且对临床研究的要求也比较低。
如果送审药品使用的植物不在被认可范围之内，则需要对资源调查、应用历史、主要毒性表现、临床结果等作详尽的材料介绍，同时要完成相应程度的毒理学研究和临床认证。这一途径可能比较适合于大多数的中药制剂，虽然也需要比较多的投入，但比一类新药的难度要略少一些。
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2.3 组方药物的制备方法和质量控制
按照法国和德国的植物药法规，可以接受4种植物以下的组方。在制备方法上，多数的组方技术是单味植物各自提取后，按预定比例混合成药。对原材料的要求基本上是严格控制重金属和农残指标。如果原材料因某种原因使主要药用成分未能达标，可以在提取和加成上作些变通，使终产品达到规定的质量标准。虽然此类药物不要求把药内的每个成分都说清楚，但每个植物都必须有一个可定量的已知成分作为质量控制的指标，在法规中称其为“标记物”(Marker)。
中药的传统制药方法主要为程序固定的“一锅煎”。为了能够保证成品药的质量控制达标，势必对原料药的要求甚高，只要在任一环节有误，则会影响整体终产品的质量。笔者参与课题评价时常被欧洲植物专家问及的问题是“你们如何能够说明混合提取过程中不出现分子间化学反应?”如果混合提取的疗效的确超过单提加成法，则需要用化学数据和临床结果来证明。否则欧洲的专家目前所能接受的还是单药加成法。
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因此笔者建议，如果选用的课题是以欧洲市场为目标，最好采纳对方的方法，确定一个“定点”：即把质控指标定在终产品；一个“可控点”：即控制原材料的农残、重金属指标，而有效成分作参考指标；和一个“可调点”：即根据原材料的含量调整提取方法或加成比例使终产品符合质量控制指标。
2.4 适应症的选择
此是课题策划的最关键之处，关系到课题研究的成败，应注意以下几点。
2.4.1 选择单一适应症 按照中国传统医药概念，包治百病的药是好药。许多中成药的说明书上常列举数个甚至数十个适应症。如目前十分红火的灵芝系列产品，所描述的功效就包括神经衰弱、便秘、白细胞减少、肝炎、老慢支、糖尿病、冠心病、高血压、高血脂、感冒、更年期综合症、防癌抗癌等。如果真的按照此类描述作国际申报，药审部门则会要求申报者提供对每个适应症的GCP临床研究数据。
, 百拇医药 2.4.2 选择已被认可的适应症 法国植物药法规对所用植物药的适应症作了明文规定和限制，例如对于心脏疾病，所允许的适应症只有“非器质性心悸”，可用于此适应症的植物有：欧益母草Leonurus caidiaca、虞美人Papaver rhoeas和粉色西番莲Passiflora incarnata。这就是说，但凡超出“心悸”的其余心脏疾病都必须按照化学新药的规则进行申报。
2.4.3 避开抗癌药课题 我国目前开发的中药新药中有相当一部分是以抗癌为攻关方向的，而且在国内有比较好的市场。但欧盟对抗癌药物有专门的审评法规，不仅在化学、药学上有一定的规范指标，而且在细胞水平、动物模型和临床数据上要求与同类化学药物做单一病种的随机比较，并用客观证据法(CT或核磁共振)做疗效评价。以抗癌中药康莱特为例，如果要走进欧洲的程序，除了在药学、化学要与相应化学抗癌药的研究方法相似，毒理学需国际认可的GLP实验室的数据；在临床研究上要有规范的I期临床结果，在Ⅱ期临床的研究方案上，则要对某一病种(如非小细胞肺癌或晚期大肠癌，或转移性乳腺癌等)经随机分组后与同类化疗药物作对照。因此建议应特别慎重选择中药抗癌组方作国际开发，以免事倍功半。
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2.4.4 选择西药中尚无特效药的适应症 许多自身免疫疾病(如风湿病、关节炎)和神经精神性类的疾病(如偏头痛、轻度焦虑等)，西药治疗方法比较单一，长期用药的毒性也较大。如果能在中药中找到较为合理的组方，市场的需求很大，药审通过的可能性也相应较高。
2.5 课题的前期专家评议
在欧洲的新药送审材料中，占举足轻重地位的是该专业著名专家提供的客观而严格的评价报告。因此在中国新药课题研究过程中，如果能够及时请有关专家根据所在国的医疗需求、药审特点、课题缺陷作出评价分析，则能起到课题的导向作用，而获得事半功倍的效果。
收稿日期：1999-09-10, 百拇医药
单位：鞠利雅(德彪药物公司中国部，北京 100083)
关键词：
中国中药杂志000104 中国的医药研究有着悠久的历史，现代医药工业亦具有相当的实力，但由于多种原因，中国药品在国际市场中的席位甚微。近10多年来，从政府到地方在此方面作出了极大的努力，向美国FDA报批上也作了认真的尝试。
中国的新药如何进入欧洲市场，这不仅仅是一个资金投入的问题，涉及的内容有政策、法规、选题以及方法学的多个方面。笔者通过数年来参与中国新药开发进入国际市场的课题的评议、“专家会诊”和法规研究等工作，略有一些体会，在此谈一点个人想法，与各位同仁共议。
1 进入欧洲市场可能性最大的药品种类
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欧洲药品法规中的“新化学药物”(NCE)与中国药品法规中的“一类新药”是同义词，相关的各项要求十分周密详细，对报批材料的书写顺序以及格式都有详尽的说明。言下之意，这类新药不论在药理机制、毒理评价、临床实施等各个方面的要求都十分严格，同时在新药的专利保护上的要求亦很苛刻。因为一类新药走出国门的过程与国际上新药开发的程序完全相同，也就是说在研究的深度和经费投入上都要接轨。
因此，一类新药的课题在继续深入研究开发的过程中，依照国际公认的要求不断完善，是中国医药界应不懈努力的方向，但真正拿到“入境签证”的时间可能还不是一二年内能达到的。
1.2 食品增补剂
这是欧洲药品法规与美国FDA最大的区别之一。美国的FDA统管食品和药品，植物来源的产品可列入食品的总项内，有不少中药以此作为进入美国市场的突破口。欧洲的情形则大不相同，药品和化妆品归口于卫生部门的药品管理局审批，而食品增补剂则归口于农业部门的食品安全监管局审理。
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在欧盟1997年10月14日的法规中，食品增补剂的定义是“以添加成分加入食品以补充日常营养缺乏的产品”，因此在报批材料中需要重点说明的是对食品进行添加的意义。由于多数食品增补是以维生素为主，有关法规在分析数据上对维生素的增补量有具体标准，因此要提供有关增补物的维生素含量的详尽数据。同时对重金属、农药残余量及微生物作出限量检查，并且绝对不能标明治疗功效。这一点从某种意义上说，就基本堵住了中药取道欧洲“食品增补剂”的可能。
有些与中国有业务的法国公司曾尝试把灵芝、黄芪等作为食品增补剂向法国政府报批，均被拒绝。经向参与药品法规的律师咨询，目前作为食品增补剂得到进口许可的仅有豆奶。
1999年3月欧盟驳回了德国从他国进口富含维生素的产品作为食品增补进口的申请，因为某些成分超过了食品标准的范围，因此欧盟机构指令厂家把该产品作为药品申请进口。
中国已有不少中成药通过其它渠道进入法国，但大都是在华人开的菜市场销售，政府部门是否干涉则无法得知。
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1.3 植物药
欧洲药品法规中对植物药的定义与中药比较接近，药用制剂可以是由植物直接制备的粉剂，也可以是经过加工的提取物酊剂、油脂、精油和浓缩汁等。欧洲有着较长久的植物药应用历史，并有一套自成体系的传统制备方法。近年来随着回归自然的呼声日盛，植物药的需求量逐渐增多。欧盟国家的植物药销售额占国际市场的四成，中医药如针灸在百姓中也有一定的影响。中国的人参已被纳入法国认可的药用植物名单。法国药厂把从中国购入的人参粉碎加工后，在药店内出售，并占领相当一部分市场。
如果能把中药的制剂和研究方法依照欧洲现有法规进行调整，有望是率先进入欧洲市场的突破口。
2 中药进入欧洲所需注意的关键步骤
2.1 欧洲送审国的选择
座落于英国伦敦的欧盟药政局(EMEA)自1995年2月26日正式成立以来，化学新药和生物制品的法规已在实施中逐渐成熟，但对植物药的法规尚在孕育之中。1999年2月10日植物药注册法规的草案出笼，其内容还仅局限于送审材料的书写格式。5月和10月又分别召开过2次专题讨论会，对草案作追加修改和补充，进一步完善了植物药的法规。在现有的草案中，仅提及了50种植物作为可能被接受的对象，但对相关适应症的允许范围尚未确定。因此，目前向欧盟药政局一次送审的途径尚未成熟。
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西欧主要国家如法国、德国等已有各自的较为成熟的有关植物药法规，从而选择其中之一国家作为送审对象，得到一国通过后，等待日后进行盟国认可程序，应是目前可以选择的最佳方案。因笔者对法国法规的研究较多，下面的内容将主要以法国法规作为分析对象。
2.2 药用植物的选择
法国和德国在植物药的法规中明文列出被认可的药用植物(法国196种，德国128种)。已被认可的植物大多是药用历史较久，有较多的安全性评价数据。凡是用这些植物制备的药物则可进入简易注册程序，要求也比较宽，例如毒理学要求的内容较少，不需作三致试验，而且对临床研究的要求也比较低。
如果送审药品使用的植物不在被认可范围之内，则需要对资源调查、应用历史、主要毒性表现、临床结果等作详尽的材料介绍，同时要完成相应程度的毒理学研究和临床认证。这一途径可能比较适合于大多数的中药制剂，虽然也需要比较多的投入，但比一类新药的难度要略少一些。
, http://www.100md.com
2.3 组方药物的制备方法和质量控制
按照法国和德国的植物药法规，可以接受4种植物以下的组方。在制备方法上，多数的组方技术是单味植物各自提取后，按预定比例混合成药。对原材料的要求基本上是严格控制重金属和农残指标。如果原材料因某种原因使主要药用成分未能达标，可以在提取和加成上作些变通，使终产品达到规定的质量标准。虽然此类药物不要求把药内的每个成分都说清楚，但每个植物都必须有一个可定量的已知成分作为质量控制的指标，在法规中称其为“标记物”(Marker)。
中药的传统制药方法主要为程序固定的“一锅煎”。为了能够保证成品药的质量控制达标，势必对原料药的要求甚高，只要在任一环节有误，则会影响整体终产品的质量。笔者参与课题评价时常被欧洲植物专家问及的问题是“你们如何能够说明混合提取过程中不出现分子间化学反应?”如果混合提取的疗效的确超过单提加成法，则需要用化学数据和临床结果来证明。否则欧洲的专家目前所能接受的还是单药加成法。
, 百拇医药
因此笔者建议，如果选用的课题是以欧洲市场为目标，最好采纳对方的方法，确定一个“定点”：即把质控指标定在终产品；一个“可控点”：即控制原材料的农残、重金属指标，而有效成分作参考指标；和一个“可调点”：即根据原材料的含量调整提取方法或加成比例使终产品符合质量控制指标。
2.4 适应症的选择
此是课题策划的最关键之处，关系到课题研究的成败，应注意以下几点。
2.4.1 选择单一适应症 按照中国传统医药概念，包治百病的药是好药。许多中成药的说明书上常列举数个甚至数十个适应症。如目前十分红火的灵芝系列产品，所描述的功效就包括神经衰弱、便秘、白细胞减少、肝炎、老慢支、糖尿病、冠心病、高血压、高血脂、感冒、更年期综合症、防癌抗癌等。如果真的按照此类描述作国际申报，药审部门则会要求申报者提供对每个适应症的GCP临床研究数据。
, 百拇医药 2.4.2 选择已被认可的适应症 法国植物药法规对所用植物药的适应症作了明文规定和限制，例如对于心脏疾病，所允许的适应症只有“非器质性心悸”，可用于此适应症的植物有：欧益母草Leonurus caidiaca、虞美人Papaver rhoeas和粉色西番莲Passiflora incarnata。这就是说，但凡超出“心悸”的其余心脏疾病都必须按照化学新药的规则进行申报。
2.4.3 避开抗癌药课题 我国目前开发的中药新药中有相当一部分是以抗癌为攻关方向的，而且在国内有比较好的市场。但欧盟对抗癌药物有专门的审评法规，不仅在化学、药学上有一定的规范指标，而且在细胞水平、动物模型和临床数据上要求与同类化学药物做单一病种的随机比较，并用客观证据法(CT或核磁共振)做疗效评价。以抗癌中药康莱特为例，如果要走进欧洲的程序，除了在药学、化学要与相应化学抗癌药的研究方法相似，毒理学需国际认可的GLP实验室的数据；在临床研究上要有规范的I期临床结果，在Ⅱ期临床的研究方案上，则要对某一病种(如非小细胞肺癌或晚期大肠癌，或转移性乳腺癌等)经随机分组后与同类化疗药物作对照。因此建议应特别慎重选择中药抗癌组方作国际开发，以免事倍功半。
, 百拇医药
2.4.4 选择西药中尚无特效药的适应症 许多自身免疫疾病(如风湿病、关节炎)和神经精神性类的疾病(如偏头痛、轻度焦虑等)，西药治疗方法比较单一，长期用药的毒性也较大。如果能在中药中找到较为合理的组方，市场的需求很大，药审通过的可能性也相应较高。
2.5 课题的前期专家评议
在欧洲的新药送审材料中，占举足轻重地位的是该专业著名专家提供的客观而严格的评价报告。因此在中国新药课题研究过程中，如果能够及时请有关专家根据所在国的医疗需求、药审特点、课题缺陷作出评价分析，则能起到课题的导向作用，而获得事半功倍的效果。
收稿日期：1999-09-10, 百拇医药